Fumonisin B1

El Fumonisin B es el miembro más frecuente de una familia de toxinas, conocidas como fumonisins, producido por varias especies de moldes de Fusarium, como Fusarium verticillioides, que ocurren principalmente en el maíz (maíz), trigo y otros cereales. La contaminación de Fumonisin B1 del maíz se ha relatado por todo el mundo a niveles del mg./kilogramo. La exposición humana ocurre a niveles de microgramos a miligramos por día y es la mayor en regiones donde los productos del maíz son la grapa alimenticia.

El Fumonisin B es hepatotoxic y nephrotoxic en todas las especies animales probadas. El cambio de histological más temprano para aparecer en el hígado o en el riñón de animales fumonisin-tratados se aumenta apoptosis seguido de la proliferación de la célula regeneradora. Mientras la toxicidad aguda de fumonisin es baja, es la causa conocida de dos enfermedades que ocurren en animales domésticos con el inicio rápido: cabalgadura leukoencephalomalacia y síndrome oedema pulmonar porcino. Ambos de estas enfermedades implican el metabolismo sphingolipid interrumpido y la disfunción cardiovascular.

Historia

Fuente: UIUC disponible en: http://www.extension.umn.edu/cropenews/2007/07MNCN42.html

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En 1970 un brote de Leukoenchephalomalacia (ELEM) en caballos en Sudáfrica tuvo que ver con la contaminación de maíz con el hongo Fusarium verticillioides. Es uno de los hongos llevados por la semilla más frecuentes asociados con el maíz. Otro estudio se hizo en el papel posible de toxinas fungosas en la etiología del cáncer esophageal humano en una región en Sudáfrica. La dieta de la gente que vive en este área era el maíz de cosecha propia y F. el verticillioides era el hongo más frecuente en el maíz consumido por la gente con el frecuencia alto del cáncer esophageal. Los brotes adicionales de ELEM y la gente en ciertas regiones con el frecuencia alto del cáncer esophageal llevaron a más investigación en F.verticillioides. Pronto encontraron experimentalmente que F.verticillioides causó ELEM en caballos y edema pulmonar porcino en cerdos. Se encontró que era muy hepatotoxic y cardiotoxic en ratas. En 1984 se mostró que el hongo era hepatocarcinogenic en ratas. La naturaleza química del metabolite (s) causando todo esto todavía no se había descubierto en 1984. Después de que el descubrimiento de la carcinogenicidad del hongo, aislamiento y caracterización química del mycotoxin (s) y cancerígeno (s) producido por F.verticillioides corrió prisa. No era hasta 1988 que la naturaleza química del cancerígeno se desenmarañó. El Fumonisin B y fumonisin B se aislaron de culturas de F.verticillioides en PROMEC (Programa en Mycotoxins y Experimental Carcinogenesis). Las estructuras se elucidaron en la colaboración con el CSIR (Consejo para la Investigación Científica e Industrial). Ahora 15 fumonisins diferentes aproximados se descubren, más importante que es fumonisin B, B y B.

Toxicokinetics

En cuanto a toxicokinetics no hay ningunos datos disponibles humanos, pero la investigación en animales se ha hecho.

Absorción

FB se toma oralmente vía la comida. FB total mal se absorbe, menos del 6%.

La absorción de fumonisin oralmente administrado B (peso corporal de 10 mg./kilogramo) a ratas es baja (el 3.5% de la dosis), pero rápida (Tmax = 1.02h).

Distribución

Después de la absorción, unos parecen retenerse en hígado y riñones. Para ratas que eran dietas alimentadas que contienen fumonisins durante varias semanas, las concentraciones del fumonisins en los riñones eran aproximadamente de 10 pliegues más alto que en el hígado.

La distribución plasma de la dosis absorbida se conformó con un modelo abierto de dos compartimentos y el tejido (hígado, riñón) los resultados del tiempo de concentración eran consecuentes con un modelo abierto de un compartimento.

Excreción

El período de vida media de eliminación en ratas es 3.15h para el plasma, 4.07h para el hígado, y 7.07h para el riñón.

Sin embargo, FB rápidamente se emite generalmente en su forma original. Las pequeñas cantidades se emiten en la orina; mayoría se emite en feaces.

Toxicodynamics

A causa de sus semejanzas, los fumonisins son capaces de inhibir sphingosine-sphinganin-transferases y ceramide synthases y son por lo tanto inhibidores competitivos de biosíntesis sphingolipid y metabolismo.

La figura 2 muestra el metabolismo sphingolipid (esquemático) y la inhibición causada por fumonisins. El Fumonisin B inhibe la enzima ceramide synthase (sphingosine N-acyltransferase), qué acylates sphingoid basa. Esto bloquea la formación de ceramide vía dos caminos: inhibe la formación de vía de novo sphinganine y acyl-CoA graso y vía sphingosine producido por la avería de ceramide por ceramidase.

La inhibición causa concentraciones aumentadas de sphinganine, sphingosine y su 1 fosfato metabolites y en concentraciones disminuidas del complejo sphingolipids.

La acumulación de sphinganine y sphingosine es una causa primaria de la toxicidad de fumonisin B Spinganine y sphingosine son cytotoxic y tienen el crecimiento efectos inhibitorios. También, estas bases de sphingoid inducen apoptosis. Parece que apoptosis aumentado juega un papel importante en los efectos tóxicos incluso la inducción del tumor.

Sin embargo, hay que mencionar que la concentración reducida de ceramide y la concentración aumentada de sphingosine-1-phosphate (a consecuencia del consumo FB) causan una inhibición de apoptosis y promueven mitosis y regeneración. El equilibrio entre la concentración intracelular de compuestos que inhiben apoptosis y a aquellos que inducen apoptosis determinará la respuesta celular.

También, las concentraciones disminuidas del complejo sphingolipids parecen desempeñar un papel en el comportamiento anormal y la morfología cambiada de las células afectadas.

Mecanismo de acción

El mecanismo propuesto de la acción se representa en la figura 3. El Fumonisin B ocupa las interacciones espaciales y electrostáticas de ambos sphinganine (o sphingosine) y acyl-CoA graso en ceramide synthase. La parte de FB que tiene semejanzas estructurales con bases de sphingoid (la parte aminopentol) se puede relacionar con el sitio de unión sphinganine, mientras que los grupos ácidos tricarbyllic negativamente cargados se pueden relacionar con el sitio de unión acyl-CoA graso.

Como FB también ocupa el espacio acyl-CoA graso, no es acylated, ya que acyl-CoA es necesario para el acylation; FB sólo inhibe ceramide synthase. Sin embargo, cuando los grupos ácidos tricarbillic son quitados de FB por la hidrólisis, el producto que resulta (aminopentol, AP1) sólo no sirve de un inhibidor, sino también de un substrate para ceramide synthase; el aminopentol es acylated por ceramide synthase para formar N-palmitoyl-AP1. Esto apoya la suposición que la parte aminopentol de FB ocupa el espacio de sphinganine en la enzima. El N-palmitoyl-AP1 es un inhibidor aún más potente de ceramide synthase y puede desempeñar por lo tanto un papel en la toxicidad de nixtamalized fumonisins.

Efectos tóxicos

Los riesgos de fumonisin B1 han sido evaluados por el Programa Internacional de La Organización Mundial de la Salud en la Seguridad Química (IPCS) y el Comité Científico de la Comida (SCF) de la Comisión Europea. Determinaron un consumo diario tolerable (TDI) para FB, FB, FB, solo o en la combinación de 2 peso corporal µg/kg.

Hasta ahora, nada sobre la cinética y el metabolismo de fumonisin B en la gente se ha relatado. En otros animales mucha investigación se ha hecho, pero no podría ser comparable a la gente. En ratones la eliminación de FB es muy rápida, pero en la gente podría considerar mucho más despacio su peso corporal.

Hay varios caminos posibles que los efectos tóxicos de la causa de efectos de tóxico de Fumonisin B. Most son debido al metabolismo sphingolipid cambiado por la inhibición de ceramide synthase.

La producción de especies de oxígeno reactivo (ROS) podría ocurrir. Esto aumenta la tensión de oxidative e induzca el lípido peroxidation y podría dañar células. De acuerdo con esto algunos estudios mostraron niveles disminuidos de gluthation (GSH) en el hígado, pero otros estudios mostraron hasta niveles elevados de GSH. Los efectos de Cytotoxic también se han relatado.

Otro efecto de la exposición a FB es apoptosis. Esto se ha observado en varias células diferentes y tejidos. La inhibición de ceramide synthase no es responsable de este efecto. Los factores principales podrían ser la fragmentación del ADN y la activación caspase-3.

FB también tiene immunotoxic efectos, pero mucho más investigación es necesaria para conseguir una descripción clara de los efectos en el sistema inmunológico.

Efectos tóxicos en gente

Defectos del tubo neural

El defecto del tubo neural (NTD) es defectos de la médula espinal y cerebral en el embrión que resulta del fracaso del tubo neural de cerrarse. Los estudios epidemiológicos y los ensayos clínicos han indicado la deficiencia folate como un factor de riesgo principal para NTD. FB interrumpe el metabolismo sphingolipid y por lo tanto esto podría afectar el consumo folate y causar NTD.

En 1990 y 1991 un brote repentino de defectos del tubo neural ocurrió a lo largo de la frontera del Texas-México. Se cree que este brote podría haber sido debido a altos niveles de FB que se observaron en el maíz durante años anteriores. También las regiones en China y Sudáfrica con el consumo del maíz alto muestran un predominio alto de NTD.

Cáncer de Esophageal

Se cree que hay una relación entre el acontecimiento de F.verticillioides y cáncer esophageal humano. Un estado socioeconómico bajo y menos dieta variated, que principalmente existe de maíz y trigo, tienen que ver con el aspecto del cáncer esophageal. Esto se deriva de estudios de epidemiologic en varios países. Otros estudios muestran que un nivel más alto de concentraciones de FB, FB y F. verticillioides está presente en el maíz que crece en regiones con un alto porcentaje del cáncer esophageal. Esto en contraste con regiones con niveles bajos de F.verticillioides, FB y FB en maíz. Encima de esto parece que la gente con un consumo del maíz alto está en el peligro más alto de desarrollar el cáncer esophageal que personas con el consumo del maíz bajo. Esto es observado por la gente en regiones en Italia, Irán, Kenia, Zimbabve, Estados Unidos y Brasil con el frecuencia alto del cáncer esophageal.

Otro estudio de la relación entre niveles sphingolipid y frecuencia del cáncer dind’t muestra cualquier relación significativa entre suero shpingolipids y riesgo del cáncer esophageal. Esto es completamente notable, porque se cree que los niveles elevados de spingolipids shinganine y shingosine son biomarkers para la exposición de FB.

Mycotoxicosis agudo

Mycotoxicosis agudo es la intoxicación alimenticia por productos alimenticios contaminados por hongos. En 1995 un brote de enfermedad caracterizada por diarrea y dolor abdominal ocurrió en 27 pueblos en India. Esto era el resultado de consumo de sorgo mohoso y maíz debido de llover el daño. Este brote se estudió y el mycotoxicosis se relacionó con el consumo de pan ácimo. El maíz y las muestras del sorgo se coleccionaron de las casas y se examinaron. El maíz y el sorgo fueron contaminados por Fusarium y Aspergillus y los altos niveles contenidos del FB comparado con muestras de casas no afectadas.

Efectos tóxicos en animales

Mucha investigación se ha hecho en efectos tóxicos de FB en animales. En vivo los estudios indican que el hígado y los riñones son los órganos objetivo principales. Fumonisins mal se absorben, rápidamente se eliminan y no se metabolizan en animales. En cerdos y ratas allí es una amplia distribución de FB y se ha encontrado que las pequeñas cantidades sólo se acumulan en hígado y riñones. En monos vervet, algún FB es parcialmente hydrolyzed en la tripa.

Efectos carcinógenos

En ratas y ratones que se expusieron a la formación del tumor FB ocurrió. Se han hecho varios estudios de este sujeto. Según la tensión de ratones usados las carcinomas diferentes se mostraron. Se muestra que FB es nongenotoxic. Por lo tanto los mecanismos responsables del desarrollo del cáncer deberían estar en otra parte. Los mecanismos importantes para el desarrollo del cáncer debido a fumonisin B podrían ser el daño de oxidative (ROS-producción) y lípido peroxidation. Hepatic y los tumores renales también podrían ser debido a apoptosis por FB. Ya que una respuesta a esto allí podría ser la regeneración continua de células, causando el cáncer. Parece que es que el metabolismo sphingolipid interrumpido es el factor causativo para la carcinogenicidad FB-induced, como es el caso con los efectos tóxicos.

Basado en todo estos el animal estudia FB es clasificado por La Agencia Internacional para la Investigación en el Cáncer (IARC) como posiblemente cancerígeno a la gente (Grupo 2B).

Edema pulmonar porcino

El edema pulmonar porcino debido a FB intensivamente se estudia después del primer informe en 1981 de cerdos con el edema pulmonar después de la exposición al maíz contaminado con F.verticillioides.

La modificación en la biosíntesis sphingolipid se relata, sobre todo en pulmón, corazón, kindey y tejido del hígado. El edema pulmonar letal se desarrolló dentro de 4–7 días después de la exposición para alimentarse con concentraciones de FB> peso corporal de 16 mg./kilogramo (> 92 ppm). Las dosis de 10ppm desarrollaron una forma más suave del edema pulmonar.

Cabalgadura leukoencephalomalacia

Leukoenchephalomalacia (ELEM) es una enfermedad neurotoxic de caballos. Los brotes de esta enfermedad en el 20mo siglo causaron varios estudios. Por lo visto FB era la causa para esta enfermedad. Allí se mostraron niveles elevados de niveles de la enzima del suero que indican el daño al hígado. Eran normalmente observados por una elevación de la proporción sphinganine/sphingosine. FB posiblemente induce la función cardiovascular, debido a la proporción sphinganine/sphingosine elevada. Esto podría ser uno de los factores principales que causa ELEM..

Toxicidad en animales de laboratorio

Los efectos de ratas alimenticias con FB durante hasta 90 días eran por lo general nephrotoxicity. Entre tensiones diferentes de ratas, la sensibilidad frente a FB varió. En los riñones el efecto principal era apoptosis. También la atrofia tubular y la regeneración así como el peso de riñón disminuido se relataron. Los efectos de Histopathologic en el hígado de la rata se relataron después tanto cortos - como exposición a largo plazo. La causa principal era apoptosis.

No parece que los ratones son muy sensibles a efectos nephrotoxic en comparación con ratas. En riñones del ratón pocos cambios de histological fueron vistos por la exposición de la dosis alta. El hígado también era el órgano objetivo principal en ratones. La patología es similar como en ratas, con apoptosis y hepatocellular hyperplasia.

El Fumonisin B es posiblemente embryotoxic si la dosis es maternalmente tóxica. Varios estudios de genotoxicity inidicated ningunos efectos mutagenetic. Aunque fumonisin pudiera dañar el ADN directamente por la producción de especies de oxígeno reactivo (ROS).

Los embriones del ratón se expusieron a FB y mostraron la síntesis sphingolipid inhibida y el crecimiento. Causó NTD. El consumo de ácido fólico dramáticamente se inhibió. El tratamiento después de la exposición con el ácido fólico redujo NTD en el 50-65%.

Consumo de Tolerable Daily

Los riesgos de fumonisin B1 han sido evaluados por el Programa Internacional de La Organización Mundial de la Salud en la Seguridad Química (IPCS) y el Comité Científico de la Comida (SCF) de la Comisión Europea. Determinaron un consumo diario tolerable (TDI) para FB1, FB2, FB3, solo o en la combinación de 2 peso corporal µg/kg.

Detoxification

Se piensa que la inhibición de ceramide synthase por FB es reversible, ya que la encuadernación es formada por interacciones noncovalent. Los factores que inducirán probablemente esta reversibilidad son la reducción de FB-concentración celular y aumento de concentraciones celulares del substrates para ceramide synthase. También, el precio de retiro de sphinganine acumulado y sphingosine afectará el detoxification.

La información sobre metabolismo y biotransformación de FB es muy escasa. Sin embargo, el metabolismo con la mayor probabilidad ocurre en la tripa ya que parcialmente hydrolysed y totalmente hydrolysed los FB se recuperaron en excrementos, pero no en la bilis de monos de Vervet.

Bioavailability de FB se puede reducir tratando el maíz fumonisin-contaminado con glucomannans extraído de la pared de la célula de la levadura Saccharomyces cerevisiae. Estos polisacáridos son capaces de ligar cierto mycotoxins y tener el 67% capacidad obligatoria para fumonisins.

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